Università di Pittsburgh: scoperta la proteina collegata alle differenze di genere che determina l’insorgere di disturbi neurologici legati all’età
Non capita spesso che gli scienziati si imbattano in un fenomeno che può essere osservato nei moscerini della frutta, nei roditori, e negli esseri umani.
In un articolo pubblicato su Aging Cell, un gruppo di neuroscienziati della University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences – legata all’Italia attraverso UPMC, gruppo sanitario affiliato all’ateneo statunitense – rivelano di avere individuato la proteina (un trasportatore di glutammato sulla membrana delle vescicole che trasportano la dopamina nei neuroni) che determina la vulnerabilità del cervello alla perdita di neuroni legata all’invecchiamento, che risulta diversa tra uomo e donna.
I ricercatori hanno potuto osservare che la proteina, chiamata VGLUT, risulta più abbondante nei neuroni di dopamina di moscerini della frutta, roditori ed esseri umani di sesso femminile rispetto ai maschi, e hanno potuto collegare questa scoperta alla maggiore resilienza delle donne alla perdita di neuroni legati all’invecchiamento, e all’insorgere di problemi motori. Utilizzando una combinazione di tecniche biochimiche e genetiche, così come studi comportamentali in cui la locomozione delle mosche è stata monitorata per un periodo di 24 ore, gli scienziati hanno potuto dimostrare che riducendo geneticamente i livelli di VGLUT nelle mosche femmine, diminuisce anche la loro resistenza alla neuro-degenerazione associata all’invecchiamento.
“Dalle mosche ai roditori agli esseri umani, abbiamo scoperto che i livelli di VGLUT distinguono i maschi dalle femmine durante l’invecchiamento sano”, spiega Zachary Freyberg, M.D., Ph.D., professore assistente di psichiatria e biologia cellulare della University of Pittsburgh. “Il fatto che questo marcatore di sopravvivenza dei neuroni della dopamina è conservato in tutto il regno animale, ci suggerisce che siamo davanti a un fenomeno fondamentale della biologia. Capire come funziona questo meccanismo può aiutarci a prolungare la resilienza dei neuroni della dopamina, e a ritardare l’invecchiamento”.
I disturbi neurodegenerativi come il morbo di Parkinson hanno maggiori probabilità di svilupparsi con l’età. Il morbo di Parkinson – una lenta ma inesorabile perdita di neuroni di dopamina nel cervello che compromette la capacità di muoversi o parlare – è noto per colpire prevalentemente gli uomini. Ma mentre le differenze biologiche di genere, che derivano da una combinazione di influenze ormonali, genetiche e ambientali, sembrano spiegare perché le donne sono protette dalle prime fasi del Parkinson, il driver e regolatore di queste protezioni era, fino ad ora, sconosciuto.
“Abbiamo scoperto i livelli di VGLUT sono più alti negli organismi femminili che in quelli maschili, che aumentano con l’avanzare dell’età, e che è proprio questa proteina a “proteggere” dall’insorgere di disturbi neurodegenerativi”, aggiunge Silas Buck, candidato al dottorato al Pitt Center for Neuroscience. “Tutto questo, ci suggerisce che la proteina può avere un ruolo nel regolare le differenze di sesso nella vulnerabilità alla neuro-degenerazione nel Parkinson, e in altri disturbi neurologici per cui l’incidenza risulta minore nelle donne”.
Poiché i tassi del morbo di Parkinson sono in rapido aumento – si prevede che il numero di persone colpite dalla malattia in tutto il mondo raggiunga i 20 milioni entro il 2040 – gli scienziati della University of Pittsburgh sperano di sondare ulteriormente il ruolo di VGLUT nella neuro protezione negli esseri umani.
“Il Parkinson sta assumendo volumi epidemici, dobbiamo capire come rendere i nostri neuroni più resistenti”, conclude Freyberg. “Questa proteina è la chiave non solo per capire la biologia fondamentale al centro della sopravvivenza dei neuroni della dopamina, ma anche per sviluppare nuove terapie”.
Intersectional genetic reporter shows altered DA neuron dVGLUT expression in response to vesicular DA depletion and to sex. (a) Representative confocal image demonstrating TH (magenta) and dVGLUT (green) mRNA expression via multiplex RNAscope in neurons of wild‐type w1118 fly central brain 14 days post‐eclosion; scale bar = 25 μm. Inset shows a zoomed‐in cell expressing both TH and dVGLUT mRNA; scale bar = 10 μm. (b) Quantification of the fraction of TH+ neurons that express dVGLUT via RNAscope labeling in adult central brain shows 27 ± 3.7% of TH+ DA neurons are also dVGLUT+ (n = 11 brains). (c) Schematic where an intersectional genetic luciferase reporter of dVGLUT expression is expressed only in DA neurons that express both TH and dVGLUT. (d) Panel i: The TH promoter drives LexA to express B3 recombinase (B3R) in TH+ cells. Panel ii: B3R excises a transcriptional stop cassette within UAS‐Luciferase. Panel iii: This permits successful dVGLUT‐GAL4‐driven transactivation of UAS‐Luciferase selectively in TH+/dVGLUT+ cells. (e) Vesicular DA depletion by reserpine (300 μM, 24 h) significantly upregulates dVGLUT expression in DA neurons compared with vehicle (2.6‐fold increase; t4 = 3.8, p = 0.020). (f) Amphetamine (10 mM, 24 h) also increases DA neuron dVGLUT expression 1.9‐fold versus vehicle (t8 = 2.5, p = 0.039). (g) Increasing age progressively increases DA neuron dVGLUT expression (one‐way ANOVA: p < 0.0001) with a 3.5‐fold increase in dVGLUT expression by day 40 versus day 2 post‐eclosion (Bonferroni post hoc test: p = 0.0001). Results represented as mean ± SEM; *p < 0.01 versus vehicle, **p < 0.01, ***p < 0.001 versus Day 2; n = 3–7 homogenates of 5 brains per group in intersectional luciferase reporter studies
