I NUOVI DATI SU TOFERSEN A 12 MESI PRESENTATI AL CONGRESSO ENCALS MOSTRANO BENEFICI CLINICAMENTE SIGNIFICATIVI NELLE PERSONE CON SLA ASSOCIATA A MUTAZIONE SOD1

 I dati a 12 mesi mostrano che il trattamento precoce con tofersen rallenta il declino della funzionalità respiratoria, della forza muscolare e della qualità di vita

 Con tofersen sono state ottenute anche riduzioni consistenti e mantenute nel tempo dei livelli di neurofilamenti, un marcatore della neurodegenerazione

 La SOD1-SLA è una forma genetica progressiva e fatale che colpisce circa il 2% delle persone con SLA e porta alla perdita della capacità di svolgere le attività quotidiane.

Biogen ha annunciato la presentazione di
nuovi dati a 12 mesi su tofersen, una molecola antisenso sperimentale per il trattamento delle
persone colpite da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) con mutazione del gene superossido
dismutasi 1 (SOD1). I nuovi dati mostrano che il trattamento precoce con tofersen, rispetto al
trattamento ritardato (di sei mesi, nello studio open label) rallenta il declino della capacità
respiratoria, della forza muscolare e della qualità di vita. Al momento dell’analisi. poiché la
maggior parte dei partecipanti allo studio è sopravvissuta senza ventilazione permanente (VP), la
mediana al decesso o alla VP non può essere valutata. I primi dati sulla sopravvivenza,
comunque, suggeriscono una riduzione del rischio di morte o di ventilazione permanente. Questi
risultati si basano su nuovi dati integrati dallo studio di Fase 3 VALOR e dalla sua estensione in
aperto.
I dati sono stati presentati venerdì 3 giugno al Congresso della European Network to Cure ALS
(ENCALS) a Edimburgo, in Scozia, dalle 10:00 alle 11:25 ora italiana. Una versione archiviata
della presentazione sarà disponibile nella sezione dedicata agli investitori del sito web di Biogen
all’indirizzo investors.biogen.com.
Risultati clinici
Come riportato a ottobre 2021, lo studio randomizzato VALOR di Fase 3 della durata di sei mesi
non aveva raggiunto l’endpoint primario, ossia la variazione dal basale alla settimana 28 nella
scala di valutazione funzionale rielaborata della SLA (ALSFRS-R). Tuttavia, erano state
osservate delle tendenze di riduzione nella progressione della malattia su diversi endpoint
secondari, confermate dai nuovi dati a 12 mesi.
“I risultati iniziali a sei mesi – e ora a 12 mesi – mostrano che tofersen è riuscito a incidere su
parametri di grande importanza per le persone con SOD1-SLA”, ha dichiarato Timothy Miller,
MD, Ph.D., principal investigator di VALOR e co-direttore del Centro SLA presso la Washington
University School of Medicine di St. Louis. “Questi nuovi dati a 12 mesi mostrano che tofersen ha
rallentato costantemente la progressione della malattia su diversi endpoint: se sarà approvato,
potrà cambiare significativamente la vita delle persone colpite da SOD1-SLA”.
La nuova analisi effettuata a 12 mesi confronta i risultati tra i pazienti che sono stati trattati con
tofersen dall’inizio dello studio VALOR e coloro che invece sono stati trattati sei mesi dopo, nella
fase di estensione in aperto (OLE), poiché inizialmente nel braccio di controllo con placebo.
Considerando la popolazione complessiva dello studio nell’arco dei 12 mesi, i risultati sono
favorevoli al trattamento precoce con tofersen in base a parametri quali:
 Valutazione clinica delle funzioni mediante ALSFRS-R (differenza di 3,5 punti; intervallo di
confidenza al 95% [IC]: 0,4; 6,7)
 Funzione respiratoria misurata in base alla capacità vitale lenta (SVC, differenza del 9,2%-
prevista; IC 95%: 1,7; 16,6)

 Forza muscolare misurata in base al punteggio della dinamometria portatile (differenza di
0,28; CI 95%: 0,05; 0,52)
 Qualità di vita misurata mediante questionario di valutazione a 5 voci sulla SLA (ALSAQ-5)
(differenza di 10,3 punti; IC 95%: -17,3; -3,2)
Nel corso del periodo di analisi non è stato possibile stimare il tempo mediano al decesso o alla
ventilazione permanente (VP) poiché la maggioranza dei partecipanti è riuscita a sopravvivere
senza ricorso alla VP. In ogni caso, i primi dati sulla sopravvivenza suggeriscono un rischio di
morte o VP (Tasso di rischio [HR] 0,36; IC 95%: 0,137, 0,941) e morte (HR 0,27; IC 95%: 0,084,
0,890) ridotti per il trattamento precoce con tofersen.
Risultati sui biomarcatori
Gli ultimi risultati a 12 mesi mostrano che le riduzioni della quantità totale di proteina SOD1 (un
marcatore della capacità di azione sul target) e dei neurofilamenti (un marcatore del danno
assonale e della neurodegenerazione) sono state mantenute nel tempo.
“Nella SLA, le persone colpite da una malattia a progressione più rapida presentano livelli di
neurofilamenti più elevati, molto probabilmente perché i loro neuroni e assoni stanno
degenerando più velocemente”, ha dichiarato Merit Cudkowicz, MD, co-sperimentatore
principale dello studio VALOR e co-fondatore del Northeast ALS Consortium, Direttore
dell’Healey & AMG Center for ALS e Titolare della cattedra di Neurologia presso il Massachusetts
General Hospital e della cattedra “Julieanne Dorn” in Neurologia presso la Harvard Medical
School. “Tofersen ha diminuito i livelli di neurofilamenti di circa il 40-50 percento. La
combinazione di questi risultati sui biomarcatori e dei dati sugli esiti clinici offre ulteriori evidenze
del potenziale di tofersen nel rallentare efficacemente la progressione inesorabile della SOD1-
SLA”.
Tofersen ha ridotto i livelli totali di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale e dei neurofilamenti
nel plasma sia nei gruppi a esordio precoce sia in quelli a esordio ritardato:
 riduzione rispettiva del 33% e 21% della proteina SOD1, il target di tofersen
 riduzione rispettiva del 51% e del 41% dei neurofilamenti nel plasma, un marcatore del danno
neuronale
Risultati di sicurezza
Gli eventi avversi (EA) più comuni nei partecipanti trattati con tofersen nello studio VALOR e
nell’estensione in aperto (OLE) sono stati mal di testa, dolore procedurale, cadute, dolore alla
schiena e alle estremità degli arti. La maggioranza degli EA verificatasi sia in VALOR sia nella
sua OLE erano di gravità da lieve a moderata. Gli EA gravi sono stati segnalati nel 36,5%dei
partecipanti che hanno ricevuto tofersen in VALOR e/o OLE, e il 17,3%dei partecipanti ha
interrotto la somministrazione a causa di un EA. Tra gli eventi neurologici gravi figuravano mielite,
radicolite, meningite asettica e papilledema, riscontrati nel 6,7% dei partecipanti trattati con
tofersen in VALOR e OLE. Sono stati segnalati 14 decessi nei partecipanti trattati con tofersen in
VALOR e OLE, nessuno dei quali è stato ritenuto correlato a tofersen.
Informazioni su VALOR e la sua estensione in aperto (OLE)
VALOR è uno studio randomizzato di Fase 3, in doppio cieco e controllato con placebo della
durata di 28 settimane, destinato alla valutazione degli effetti di tofersen 100 mg su 108 adulti con
SLA associata a una mutazione SOD1. In VALOR sono stati randomizzati 108 partecipanti in
totale (n=72 tofersen 100 mg e n=36 placebo). Di questi, 95 sono stati arruolati nello studio di
estensione in aperto (OLE) in corso. Nel periodo di analisi, tutti i partecipanti hanno avuto
un’opportunità di follow-up per almeno 12 mesi, con un’esposizione mediana a tofersen di circa
20 mesi (intervallo: 1– 34 mesi).
Per tenere in considerazione l’eterogeneità della malattia, le analisi cliniche pianificate sono state
adeguate ai livelli di neurofilamenti come marcatore del tasso di progressione della malattia
rispetto al basale. I neurofilamenti sono proteine che proliferano nel sangue e nel liquido
cerebrospinale quando i neuroni o i loro assoni sono danneggiati. È stato dimostrato che i

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neurofilamenti sono un marcatore prognostico della progressione della malattia e della
sopravvivenza nella SLA.
“Biogen sta sperimentando nuovi farmaci contro la SLA da più di un decennio. Questi ulteriori dati
rafforzano la nostra fiducia in tofersen e continueremo ad affidarci alla scienza per cambiare il
decorso di questa malattia spietata e mortale”, ha dichiarato Toby Ferguson, MD, Ph.D.,
vicepresidente e direttore della divisione di sviluppo neuromuscolare di Biogen. “Biogen sta
collaborando con la FDA e le autorità di regolatorie, la comunità medica e i gruppi di supporto ai
pazienti di tutto il mondo, e comunicherà ulteriori aggiornamenti non appena sarà possibile”.
Presenza al Congresso Annuale di ENCALS
Venerdì 3 giugno 2022, 09:00-10:25 ora italiana – Evaluating the Efficacy and Safety of Tofersen
in Adults with ALS and a SOD1 Mutation: Results from the Phase 3 VALOR Trial and Open-Label
Extension, presentato da Timothy Miller, M.D., Ph.D., sperimentatore capo di VALOR e co-
Direttore dell’ALS Center presso la Washington University School of Medicine di St. Louis.
ENCALS è un congresso scientifico annuale per fare il punto sui progressi nella SLA.
Informazioni su tofersen
Tofersen è una molecolaantisenso in fase di valutazione per il potenziale trattamento della
SOD1-SLA. Tofersen si lega all’mRNA diSOD1, favorendo la sua degradazione per mezzo della
RNase-H con l’obiettivo di ridurre la sintesi di questa proteina. Oltre all’estensione in aperto di
VALOR attualmente in corso, tofersen è in sperimentazione anche nello studio di Fase 3 ATLAS,
concepito per valutare se tofersen può ritardare l’esordio clinico della malattia ove somministrato
in fase presintomatica negli individui con una mutazione genetica SOD1 ed evidenza di attività
della malattia confermata da biomarcatori. Biogen ha ottenuto tofersen in licenza da Ionis
Pharmaceuticals Inc. nell’ambito di un accordo collaborativo di sviluppo.
Informazioni sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e sulla SOD1-SLA
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa rara, progressiva e di
esito fatale: provoca la perdita dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale che controllano
il movimento volontario dei muscoli. Le persone affette da SLA soffrono di debolezza e atrofia
muscolare, perdendo progressivamente la loro indipendenza e la loro capacità di muoversi,
parlare e mangiare, fino all’incapacità di respirare. L’aspettativa di vita media per i malati di SLA è
di tre-cinque anni a partire dall’insorgenza dei sintomi. 1 
Nella SLA sono implicati diversi geni. I test genetici aiutano a determinare se la forma di SLA da
cui è affetta una persona è associata a una mutazione genetica, anche negli individui che non
presentano una storia familiare della malattia. Al momento non esistono opzioni terapeutiche
geneticamente mirate per la SLA. Le mutazioni nel gene SOD1 sono responsabili di circa il 2%
dei 168.000 casi stimati di SLA nel mondo (SOD1-SLA). 2 L’aspettativa di vita della SOD1-SLA è
molto variabile e spazia da un anno a più di 20 anni. 3
L’impegno continuo di Biogen per la SLA
Da più di un decennio Biogen è impegnata nel far progredire la ricerca sulla SLA per ottenere una
comprensione più approfondita di tutte le forme della malattia. L’azienda ha continuato a investire
e prosegue le sue ricerche all’avanguardia, nonostante la difficile decisione di interrompere gli
studi su un farmaco sperimentale per la SLA in fase avanzata nel 2013. Biogen ha accumulato
una notevole mole di conoscenze e le applica nel suo portafoglio di terapie per la forma genetica
e le altre forme di SLA, con l’obiettivo di rendere possibile l’avvento di una potenziale terapia per i
pazienti che ne hanno bisogno. Questi progressi nelle conoscenze includono la valutazione di
target geneticamente confermati in determinate popolazioni di pazienti, la scelta della modalità di
azione più appropriata contro un target specifico e l’adozione di endpoint clinici pertinenti. Oggi
l’azienda vanta una pipeline di farmaci sperimentali per la SLA in fase di valutazione che include
tofersen e BIIB105.

Riferimenti bibliografici:

1. Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jul
   13;377(2):162-172. doi: 10.1056/NEJMra1603471. PMID: 28700839.
2. Brown CA, Lally C, Kupelian V, Flanders WD. Estimated Prevalence and Incidence of
   Amyotrophic Lateral Sclerosis and SOD1 and C9orf72 Genetic Variants.
   Neuroepidemiology. 2021;55(5):342-353. doi: 10.1159/000516752. Epub, 9 luglio 2021.
   PMID: 34247168.
3. Bali T, et al. Defining SOD1 ALS natural history to guide therapeutic clinical trial design.
   J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Feb;88(2):99-105. doi: 10.1136/jnnp-2016-313521.
   Epub, 3 giugno 2016 PMID: 27261500; PMCID: PMC5136332.